Cómo el oxígeno hace sentir su presencia

Atentos a este tuit de Guillermo Jaim Etcheverry, invitamos a leer su sitio de internet y a la vez, reproducimos su brillante columna sobre el Premio Nobel de Medicina:

El hecho de que el oxígeno (O2) es esencial para la vida no constituye una novedad.Pero si lo es el mecanismo mediante el que las células del organismo son capaces dereaccionar cuando su tensión disminuye en los tejidos. Precisamente, los trabajos de lostres científicos que han sido galardonados este año con el Premio Nobel de Fisiología oMedicina han permitido desentrañar los mecanismos básicos que permiten a las célulasdetectar la carencia de O2 y reaccionar ante esa situación. 

Michael Brown, que recibió el premio Nobel en 1985 por sus estudios acerca delmetabolismo del colesterol, describe de manera muy gráfica los hallazgos de sus colegaspremiados, estableciendo una analogía con el striptease. Nuestras células, dice, utilizan elO2 como lo hace el fuego: el O2 se combina con el carbono para liberar energía. Como lascélulas no pueden almacenar el O2, requieren un aporte constante. Cuando este seinterrumpe como en el caso de un infarto cardíaco o un accidente cerebrovascular, lascélulas cardíacas o cerebrales, mueren en pocos minutos. Por eso, es vital que elorganismo cuente con un mecanismo muy delicado para detectar la falta de O2 para asípoder corregirla rápidamente. El O2 es transportado a la intimidad de los tejidos por losglóbulos rojos que circulan por los más finos vasos sanguíneos, los capilares. Cuandoesos glóbulos, los eritrocitos, disminuyen, se afecta el transporte de O2, las células sufreny finalmente mueren. Por esa razón, los animales cuentan con un sistema que reside enel riñón y que detecta la deficiencia de O2 y aumenta la producción de eritrocitos. Esteórgano segrega una proteína que se denomina eritropoyetina (EPO) que circula por lasangre y llega a la médula ósea donde estimula la producción de nuevas célulassanguíneas. Eugene Goldwasser demoró 15 años en purificar esa proteína en 1977.Conocida su estructura, en seis meses se contó con el detalle de las instrucciones queposee la célula para sintetizarla y que están en su ADN. El problema consistió endeterminar de qué manera en las células del riñón se activan esas instrucciones encondiciones de hipoxia, es decir, de reducción de O2. ¿Cómo es posible que las célulasmidan un gas como el O2 y cómo utilizan esa información para activar la instrucción, elgen, y lograr así la producción de la EPO? 

Y aquí entra el striptease. La naturaleza, afirma Brown, es una artista del striptease: senos revela en etapas. Para exponer su belleza, los científicos deben remover capa tras 2capa. Uno de los galardonados, Gregg L. Semenza (Nueva York, 1956. Johns HopkinsUniversity), quitó el tapado de la naturaleza. A comienzos de la década de 1990 intuyóque el gen de la EPO debía funcionar como los demás, es decir, que debería haber unaproteína que se uniera a una porción del ADN para activarlo en el núcleo celular. LogróIdentificar esa proteína y la usó para purificar el elemento que cumplía esa función. Ladenominó factor inducible por la hipoxia o HIF. Encontró que, cuando disminuye el O2 enlas células, el HIF aumenta, ingresa al núcleo y estimula al gen de la EPO incrementandola síntesis de esa proteína. 

Quitado el tapado, estábamos ante el vestido. En otras palabras, ¿cómo actúa ladisminución de O2 para aumentar el HIF? Aquí ingresan los otros dos premiados "por susdescubrimientos acerca de la manera en que las células detectan la disponibilidad deloxígeno y se adaptan a ella": William G. Kaelin, Jr. (New York. 1957. Dana-Farber CancerInstitute, Harvard Medical School) y Sir Peter J. Ratcliffe (Lancashire, Inglaterra, 1954.Oxford University). Casi al mismo tiempo ambos lograron identificar la proteína que, a suvez, regula al HIF. Asociada a la enfermedad de "Von Hippel Lindau", se la denominóVHL. Esta proteína es un verdadero verdugo: se une al HIF y lo destruye. Por eso, cuandola VHL está activa, cada molécula de HIF vive solo unos minutos lo que no permite queactive al gen de la EPO. De alguna manera, la deficiencia de O2 debe inhibir a la VHL demodo que la HIF sobreviva lo suficiente para ingresar al núcleo. 

El hallazgo de la VHL quitó el vestido de la naturaleza. El fin del striptease estabapróximo. Pero primero Ratcliffe y Kaelin debieron descubrir de qué manera el O2 inactivaa la VHL. La clave para esto se encontró en el mecanismo mediante el que la VHLreconoce al HIF. La VHL se une a los aminoácidos del HIF que tienen átomos de O2. Siesos aminoácidos carecen de O2, la VHL no puede destruir al HIF y este perdura losuficiente como para activar la producción de la EPO. 

Próximos al desenlace, ¿qué fija el O2 al HIF? Debe haber una enzima que lo haga.Tres grupos cruzaron simultáneamente la línea de llegada de la carrera para encontrarla:Kaelin, Ratcliffe y un recién llegado, Steve McKnight de Dallas. Las enzimas sedenominan dioxigenasas, se unen al O2 y lo transfieren al HIF. El HIF recubierto de O2 esreconocible por el VHL y destruido. Cuando los niveles de O2 descienden, las dioxigenasano tienen nada que transferir, el HIF carece de O2 y escapa al verdugo VHL. Ingresa alnúcleo, activa el gen responsable de la producción de la EPO. 

La belleza de la naturaleza quedó así expuesta en todo su esplendor. Pero, concluyeBrown, todas las grandes estrellas del striptease reservan una grata sorpresa para el finaly la naturaleza no es una excepción. Su sorpresa fue una posible terapia para el cáncer.  

Como hemos visto, la búsqueda de un sensor de O2 comenzó como la identificación de unactivador del gen de la EPO. La sorpresa fue que el HIF activa mucho más que ese genya que no solo se encuentra en el riñón sino en todas las células. Algunos de los casi2000 genes que activa aumentan el aporte de O2 mediante el estímulo del crecimiento denuevos vasos sanguíneos, que son esenciales en aquellos tumores que los requierenpara mantener el crecimiento. Activan, además, otros genes responsables del crecimientode las células cancerosas. El incremento de los niveles de HIF puede tener seriasconsecuencias, por ejemplo, en personas que heredan cambios raros en los genesresponsables de la producción de VHL. Sin VHL, sus células no pueden destruir el HIF ysu incremento puede producir tumores en el ojo, el sistema nervioso y el riñón. 

La identificación de todos estos pasos en el mecanismo mediante el que las célulasresponden a los cambios en el O2, ha permitido el desarrollo de fármacos que interfierencon las distintas etapas de este proceso, algunos de los cuales están siendo yaanalizados en estudios clínicos. 

En los últimos años, muchos de los premiados han sido biólogos o bioquímicos. Lostres que han recibido ahora el premio son médicos que han ejercido su profesión. No hanllegado a estos hallazgos buscando una respuesta a un problema médico específico peroes muy posible que sus descubrimientos encuentren rápidamente una aplicación clínica.Afirma Kaelin: "Durante mi carrera me he beneficiado de la muy sabia decisión que tomónuestro país de que el sector púbico apoyara la investigación básica, demasiadoimpredecible para los inversores, dejando que el sector privado decida cuándo una líneade investigación está madura para su aplicación y comercialización. Las etapas inicialesde los hallazgos científicos están impulsadas por individuos creativos que responden a sucuriosidad y están dispuestos a ir hasta donde su ciencia los lleve". 

"Mi analogía con el striptease - dice Brown - no es perfecta ya que las artistas sequitan sus propias ropas. La naturaleza necesita ayuda y los científicos apasionadosdeben buscar a tientas los botones, los cierres y los ganchos. Guiados por una intuiciónbrillante y recurriendo a una tecnología sofisticada, estos tres investigadores han quitadohábilmente cada capa. Puedo imaginar su deleite a medida que cada descubrimiento losacercaba a la respuesta final".