Una dimensión totalmente nueva de la regulación génica: qué premió el Nobel de Medicina

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Suecia concedió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2024 a los estadounidenses Victor Ambros y Gary Ruvkun «por el descubrimiento del microARN y su papel en la regulación génica postranscripcional». Gracias a estos descubrimientos se está avanzando en el desarrollo de diagnósticos y terapias basados en microARNs para enfermedades como trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, afecciones neurodegenerativas y cáncer y también para el estudio de plantas y aplicaciones en el agro.

"Ambros y Ruvkun descubrieron los microARNs, una nueva clase de diminutas moléculas de ARN que desempeñan un papel crucial en la regulación de los genes. Los microARNs pertenecen a una familia de ARN cuya función es regulatoria, es decir que por sí mismos no codifican proteínas, pero regulan los niveles de síntesis de proteínas, la cual es dirigida por otro tipo de moléculas de ARN llamadas ARN mensajeros. La regulación por microARNs afecta el desarrollo y la fisiología celular de animales y plantas", explica Graciela Boccaccio, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir), Jefa de Laboratorio Biología Celular del RNA del Instituto Leloir y co-organizadora del Club Argentino del ARN. Y continúa: "Años después de los descubrimientos pioneros de 1993, se han identificado alteraciones en la regulación por microARN asociadas a diferentes patologías, incluyendo cáncer".

Victor Ambros nació en 1953, se doctoró en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), fue Investigador Principal en la Universidad de Harvard y ahora es catedrático en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Y Gary Ruvkun nació en 1952, se doctoró en la Universidad de Harvard y ahora es catedrático de Genética en la Facultad de Medicina de esa universidad.

Los hallazgos de Ambros y Ruvkun revelaron un principio completamente nuevo de regulación génica que resultó ser esencial para los organismos pluricelulares, incluido el ser humano. Ahora se sabe que el genoma humano codifica más de mil microARNs. Y en las plantas los microARNs también regulan la expresión de sus genes.

Trabajos pioneros

La información genética pasa del ADN al ARN mensajero (ARNm), mediante un proceso denominado transcripción, y de ahí a la maquinaria celular de producción de proteínas.

En la década de 1960 se demostró que unas proteínas especializadas, conocidas como factores de transcripción, pueden unirse a regiones específicas del ADN y controlar el flujo de información genética determinando qué ARNm se producen. Durante mucho tiempo se creyó que se habían resuelto los principios fundamentales de la regulación génica. Sin embargo, Ambros y Ruvkun publicaron en 1993 dos artículos en la revista Cell que describieron un nuevo nivel de regulación génica, que tal como se demostró posteriormente resultó ser muy significativo y conservado a lo largo de la evolución.

Ambros y Ruvkun estudiaron un gusano de 1 milímetro de longitud, C. elegans, que posee muchos tipos celulares especializados, como células nerviosas y musculares, que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos pluricelulares.

Ambos científicos se interesaron por los genes que controlan el momento de activación de los distintos programas genéticos, garantizando que los diversos tipos celulares se desarrollen en el momento adecuado.

Ambros y Ruvkun estaban investigando cómo es el desarrollo del gusano C. elegans y llega a un estadio de adulto pasando por varios estadios larvales previamente. "En estos estudios identificaron mutaciones que afectaban a genes que tenían comprometido justamente el pasaje de un estadio larval a otro. Y lo que descubrieron es que el gen lin-4 producía una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de código para la producción de proteínas. Habían descubierto el microARN y lo que hacía en este caso era desactivar la expresión del gen lin-14. ¿Cómo lo hacía? De la información del gen lin-14 se generaba un ARN mensajero para traducirse en proteína en el citoplasma de la célula, pero antes el microARN se pegaba a ese ARN mensajero del gen lin14 e impedía la producción de la proteína, es decir, inhibía la expresión de ese gen", explica Javier Palatnik, investigador del CONICET, director del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) y director de un laboratorio que estudia cómo se generan los microARNs en plantas y cómo es su mecanismo de acción.

De este modo los galardonados con el Nobel de Medicina 2024 habían descubierto un nuevo principio de regulación génica, mediado por un tipo de ARN desconocido hasta entonces: el microARN. "Este hallazgo ocurrió a principios de los 90 y fue publicado en revistas de alto impacto, pero se pensó que era una excentricidad evolutiva del gusano, entonces no pasó a mayores. El cambio se dio cuando, años más tarde, Ruvkun identifica a otro de estos microARNs y encuentra que no solamente estaba en el gusano C. elegans, sino que también estaba conservado en los mamíferos, incluyéndonos a los humanos", señala Palatnik. Y agrega: "Después, esto se acompañó con un cambio en la tecnología que permitió descubrir que en nuestras células había cientos de estos ARN pequeños llamados microARNs, con la capacidad de unirse a otros ARN mensajeros e inactivar la expresión de genes porque así como un gen tiene que activarse, también hay que poder apagarlo para que el programa de la célula pueda funcionar normalmente".

Hoy se sabe que hay más de mil genes de microARNs diferentes en los seres humanos y que la regulación génica por microARN es universal entre los organismos pluricelulares.

También se identificaron microARNs en el reino vegetal. "El control del tamaño de la planta la biomasa, el tamaño de las hojas, el tamaño de las semillas está controlado por microARNs. También controlan las células madre de las plantas y cómo se establecen los distintos programas para dar lugar a las distintas células vegetales. Su estudio es clave en proyectos de investigación dirigidos a aumentar el rendimiento de la producción del campo", puntualiza Palatnik.